新污染物具有來源廣泛、生物毒性隱蔽、環(huán)境持久性和生物累積性等特征。了解其在環(huán)境中的賦存特征、轉化行為和健康效應是科學監(jiān)測和有效治理新污染物的關鍵。二甲雙胍因療效好、價格低、無毒副作用等優(yōu)勢已成為治療2型糖尿病的一線藥物，其在多囊卵巢綜合征、癌癥、肥胖、炎癥和衰老等方面也具有良好療效，因此被稱為“神藥”、“萬能藥”。值得注意的是，該藥物被攝入后并不能被人體代謝，幾乎100%未經(jīng)修飾地隨著尿液和糞便排出體外，導致其在全球水環(huán)境中廣泛存在。二甲雙胍因其具備導致生物的形貌改變、內(nèi)分泌紊亂和基因異常表達等毒性效應，因此它當前被認定為一種新污染物。
近日，西湖大學工學院鞠峰團隊系統(tǒng)地總結了二甲雙胍藥物在全球水環(huán)境中的賦存特征、環(huán)境轉化和產(chǎn)物風險，并評估了其對水體中人用藥物污染的指示能力。該綜述論文以“Metformin Contamination in Global Waters: Biotic and Abiotic Transformation, Byproduct Generation and Toxicity, and Evaluation as a Pharmaceutical Indicator”為題發(fā)表在環(huán)境領域國際知名期刊《Environmental Science & Technology》，博士研究生賀圓珍為第一作者，課題組負責人鞠峰特聘研究員為通訊作者，西湖大學工學院特聘研究員張巖巖為共同作者。本研究得到了國家自然科學青年基金和西湖教育基金的資助。
二甲雙胍在環(huán)境遷移中會發(fā)生生物和化學轉化。以往的綜述主要總結了不同處理方法對二甲雙胍的去除效率，而忽略了二甲雙胍在環(huán)境中的轉化過程、產(chǎn)物形成以及轉化是否會降低生態(tài)風險。另外，鑒于人用藥物在水環(huán)境中不斷涌現(xiàn)，對其進行徹底的監(jiān)測是不現(xiàn)實的，因此化學指示劑被提出用于跟蹤藥物的污染。因其滿足生活污水來源，水環(huán)境中持續(xù)存在和易于分析檢測等化學指示劑的特征，二甲雙胍具有作為人用藥物污染指標劑的潛力。
為了全面地認識二甲雙胍及其轉化產(chǎn)物的環(huán)境行為和健康效應，并探究其對水環(huán)境中藥物污染的指示能力，研究團隊首先對全球水環(huán)境中的二甲雙胍污染進行了簡要概括，隨后系統(tǒng)地總結了二甲雙胍轉化產(chǎn)物的形成路徑、賦存特征和毒性風險，最后，基于全球數(shù)據(jù)評估了二甲雙胍在不同水系統(tǒng)中作為藥物污染指示劑的適用性。本綜述豐富了二甲雙胍在全球水環(huán)境中遷移轉化的認知，并針對其在環(huán)境行為、轉化產(chǎn)物和健康風險等方面提供了未來研究方向。
圖1. 全球水系統(tǒng)中二甲雙胍的賦存：（A）各種水系統(tǒng)中檢出二甲雙胍的比例及濃度范圍；（B）各大洲檢出二甲雙胍的文章數(shù)量及在水環(huán)境中的平均檢出頻率，括號內(nèi)數(shù)字代表在各大洲檢出二甲雙胍的國家數(shù)量。
全球數(shù)據(jù)分析表明，二甲雙胍已在全球91個國家的污水、地表水、雨水、地下水和飲用水中檢出，濃度從0.2 ng/L到1.18 mg/L（圖1），且濃度水平隨二甲雙胍的消費量還在不斷攀升；還發(fā)現(xiàn)其在全球水系的分布格局受社會經(jīng)濟的影響，尤其是在中等收入國家污染程度顯著高于低收入和高收入國家。鑒于當前二甲雙胍的研究大多集中在中國、美國和德國，建議未來應對中等收入國家和前期研究較少區(qū)域加大監(jiān)測與研究力度。
圖2. 二甲雙胍在污水生物反應器（A）、高級氧化過程（B）、自然水體（C）和氯化消毒過程（D）中的降解轉化和產(chǎn)物形成過程。
二甲雙胍在水環(huán)境中可通過微生物降解、高級氧化、自然衰減、氯化消毒等生物和非生物途徑進行轉化（圖2），但這些過程無法將二甲雙胍完全去除（1%-97%）和礦化（<20%），目前已有32種不同結構的轉化產(chǎn)物被鑒定。課題組前期研究表明，部分轉化產(chǎn)物已在污水和地表水體中檢出或有響應信號（He et al., 2022），且生物體測試和風險評估結果表明這些產(chǎn)物的毒性和健康風險都較二甲雙胍顯著增強（Zhang et al., 2021; He et al., 2022）。但因大部分轉化產(chǎn)物缺乏可用于定量的化學品，其環(huán)境濃度、生物體毒性、聯(lián)合毒性及長期暴露風險還有待進一步探究。
圖3. 二甲雙胍或咖啡因與污水廠進水（A和B）和地表水（C和D）中剩余藥物濃度總和（∑Phs）的相關性分析。統(tǒng)計分析的樣品數(shù)量：進水69個、污水廠出水38個、雨水50個、地表水817個。
基于當前全球污水廠進水、污水廠出水、雨水、地表水的監(jiān)測大數(shù)據(jù)分析與論證（圖3），提出二甲雙胍可作為區(qū)域和國家范圍內(nèi)水環(huán)境中人用藥物污染的可靠指標，其指示能力可替代或優(yōu)于咖啡因、三氯蔗糖和卡馬西平等傳統(tǒng)指示劑；還提出可基于二甲雙胍監(jiān)測數(shù)據(jù)預測人用藥物的污染水平。
課題組前期研究已發(fā)表相關論文：
He YZ, Ju F* et al. 2022. Prevalence, production, and ecotoxicity of chlorination-derived metformin byproducts in Chinese urban water systems. Science of The Total Environment, 816, 151665.
Zhang RS#, He YZ#, Yao LX#, Ju F*, Wu LF* et al. 2021. Metformin chlorination byproducts in drinking water exhibit marked toxicities of a potential health concern. Environment International, 146, 106244. (# equal contribution)
總 結
本綜述從環(huán)境轉化和產(chǎn)物形成的角度拓展了對二甲雙胍的環(huán)境行為和毒性效應的認知。同時通過對全球數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，論證了這一糖尿病藥物對人用藥物污染的可靠指示能力，可用于預測水環(huán)境中未監(jiān)測人用藥物的污染狀況。另外，隨著二甲雙胍污染程度的不斷增強和其環(huán)境轉化風險的長期暴露，為保障飲用水安全及生態(tài)和人類健康，本文從環(huán)境監(jiān)測、去除轉化、產(chǎn)物鑒定、毒性效應、健康風險和藥物污染指示等方面提出了二甲雙胍作為環(huán)境新污染物的未來研究方向。
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